Os metabólitos secundários (produtos naturais) de organismos vivos são formados por rotas de biossíntese, que se expressam por meio de regulação gênica e enzimática. Até cerca de 20 anos atrás, considerava-se que existiam principalmente cinco rotas “clássicas” de biossíntese, que levavam à formação dos principais grupos de produtos naturais: policetídeos, terpenos, alcalóides, derivados do ácido shikímico, derivados peptídicos não-ribossomais e carboidratos. Tal divisão é apresentada na edição mais recente do livro “Medicinal Natural Products”, de Paul M. Dewick. Exemplos clássicos de metabólitos secundários oriundos destas rotas são: o policetídeo griseofulvina isolada do fungo Penicillium griseofulvum; a davanona, terpeno derivado da rota do mevalonato isolado de Artemisia pallens; o antibiótico cloranfenicol, derivado do shikimato isolado do actinomiceto Streptomyces venezuelae; alcalóides como a morfina e a codeína, isoladas da papoula (Papaver somniferum);  e o antibiótico aminoglicosídico estreptomicina de Streptomyces griseus. Poderia-se acrescentar à lista de Dewick metabólitos secundários de origem biossintética mista, como a epotilona B isolada do mixomiceto Sorangium cellulosum, além do paclitaxel de Taxus brevifolia, os canabinóides de Cannabis sativa, e os inúmeros derivados de flavonóides, uma vez que estes compostos não são formados por uma única rota de biossíntese, mas pela combinação de duas ou mais.

Todavia, ao longo dos últimos anos, estudos aprofundados sobre a biossíntese de produtos naturais revelou novas rotas para a formação de metabólitos secundários. A primeira rota “não-convencional” descoberta foi a rota de biossíntese do pirofosfato de isopentenila/pirofosfato de dimetilalila via o fosfato de metileritritol, também chamada de rota do isopreno independente do mevalonato, ou ainda rota de Rohmer. Esta rota foi descrita para a biossíntese de vários monoterpenos e diterpenos de origem vegetal, bem como para hopanóides produzidos por bactérias Gram-negativas.

Mais recentemente se descobriu que 3 aminoácidos, L-valina, L-isoleucina e L-leucina, atuam como unidades iniciadoras da formação de cadeias policetídicas, que por sua vez dão origem a policetídeos complexos. Exemplos de compostos que têm estes aminoácidos como iniciadores da formação de cadeias policetídicas são as avermectinas produzidas por Streptomyces avermetilis, o mixotiazol isolado do mixomiceto Stigmatella aurantiaca, além de vários outros, todos biossintetizados por microrganismos.

O interessante é que esta rota de biossíntese de policetídeos se conecta à rota do mevalonato, e atua na síntese de derivados isoprenóides. Tal fato foi observado no metabolismo de algumas espécies de protozoários do gênero Leishmania, causadores de leishmaniose, uma parasitose que afeta muitos milhares de pessoas em todo o mundo. Como mamíferos não possuem esta rota de biossíntese, a possível descoberta de inibidores desta rota causaria a morte dos parasitas, mas não de seus hospedeiros.

Outros iniciadores incomuns da formação de policetídeos são: o ciclohexano-carboxilato, que toma parte na formação das foslactomicinas biossintetizadas pro Streptomyces nodosus, bem como o ácido 3,4-dihidroxiciclohexanocarboxílico originário da rapamicina, ambos originários do ácido shikímico;  vários derivados aromáticos, como ácido benzóico, ácido para-aminobenzóico, ácido 3-amino-5-hidroxibenzóico, ácido 3-amino-4-hidroxibenzóico, ácido 3,5-dihidroxibenzóico e ácido fenilacético mostraram ser iniciadores da formação de vários policetídeos microbianos; além de vários aminoácidos e derivados, como glicina, β-alanina, 4-aminobutirato, 3-amino-2-metilpropionato, β-fenilalanina, prolina. Finalmente, várias rotas exóticas foram recentemente descobertas em microrganismos, provando que as 5 “rotas de biossíntese clássicas” de biossíntese de produtos naturais constituíam apenas a ponta do iceberg dos processos bioquímicos que tomam parte na formação de produtos naturais.

Referências

Kuzuyama, T. e Seto, H. (2003) Diversity of the biosynthesis of the isoprene units, Natural Product Reports, volume 20, 171–183.

Moore, B.S. e Hertweck, C. (2002) Biosynthesis and attachment of novel bacterial polyketide synthase starter units, Natural Product Reports, volume 19, 70–99.

Mahmud, T. (2007) Isotope tracer investigations of natural products biosynthesis: the discovery of novel metabolic pathways, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, volume 50, 1039–1051.

Schröder, J. (1999) Probing plant polyketide synthesis, Nature Structural Biology, volume 6, 714-716.

Eisenreicha,W., Bachera, A., Arigoni, D. e Rohdich, F. (2004) Biosynthesis of isoprenoids via the non-mevalonate pathway, Cellular and Molecular Life Sciences, volume 61, 1401–1426.

Categorias:biossíntese

Tags:biossíntese, formação, metabólitos secundários, produtos naturais, rotas bioquímicas