Artigo de autoria de Jesse W.-H. Li and John C. Vederas (Departamento de Química, Universidade de Alberta, Canadá), intituado “Drug Discovery and Natural Products: End of an Era or an Endless Frontier?” é, no mínimo, provocador. Os autores apresentam uma visão atual da pesquisa relacionada à química de produtos naturais, e mostram que a atual indústria farmacêutica praticamente perdeu o interesse em realizar programas de triagem (“screening”) utilizando fontes biológicas como materiais de partida para a obtenção de moléculas biologicamente ativas. Apesar de, no passado, os assim chamados metabólitos secundários terem sido a principal fonte de inspiração para o desenvolvimento de fármacos, as dificuldades recentes em se desenvolver programas de descoberta de novas moléculas bioativas promoveram um afastamento da indústria farmacêutica das fontes naturais.
Os principais fatores que levaram a indústria farmacêutica a tal decisão incluem o fato do isolamento de substâncias puras a partir de misturas extremamente complexas ser um processo longo e caro. Extratos brutos com problemas de solubilização, oriundos de diferentes fontes biológicas, mostram-se inadequados para serem inseridos em sistemas automatizados de testes em larga escala (high-throughput screening, HTS). Fatores que também dificultam o interesse da indústria farmacêutica na utilização de fontes naturais são: a) um suprimento adequado da fonte original para o posterior desenvolvimento (“follow-up”) de substâncias ativas para estas se tornarem fármacos; b) o recorrente isolamento de substâncias já conhecidas e, portanto, sem interesse para a indústria farmacêutica que busca o patenteamento de substâncias inéditas que possam ser comercialmente exploradas por, no mínimo, 20 anos; c) a dificuldade em se desenvolver novas técnicas de crescimento e desenvolvimento de microrganismos.
Os autores apresentam algumas alternativas que foram recentemente desenvolvidas, como a miniaturização de experimentos de crescimento e desenvolvimento de microrganismos, para que um número muito maior destes experimentos possa ser realizado em paralelo, de tal forma a gerar bibliotecas de milhares de extratos a serem testados em sistemas de HTS. Outra abordagem recentemente desenvolvida foi a separação prévia de extratos brutos por HPLC, de maneira a gerar bibliotecas de frações enriquecidas em no máximo 3 substâncias; tais frações são subsequentemente submetidas a sistemas de HTS. Técnicas genômicas, enzimáticas, metabolômicas de exploração do potencial de biossíntese de microrganismos também são mencionadas. Todavia, os autores ressaltam que a indústria farmacêutica aparentemente não está interessada em utilizar tais técnicas, complexas e caras, para a descoberta de novos fármacos.
Os autores ressaltam que, na verdade, a indústria farmacêutica é que deve se modernizar. Ferramentas bioquímicas extremamente versáteis desenvolvidas ao longo da última década, bem como a utilização de análise por bioinformática, “systems biology”, evolução direcionada, mutação sítio-específico, expressão heteróloga de genes biossintéticos, são algumas abordagens inovadoras que devem ser incorporadas pela indústria farmacêutica. Resultados de HTS de centenas de milhares de compostos sintéticos resultaram em um número pífio de substâncias ativas, pouco propensas a servirem de modelo para o desenvolvimento de fármacos. Considerando-se tais fatos, ou a indústria farmacêutica se moderniza na utilização de fontes naturais para o desenvolvimento de fármacos, ou em pouco tempo se encontrará em uma “sinuca de bico”.
Considerando-se que metabólitos secundários oriundos de organismos vivos resultam de centenas de milhões de anos de evolução através de seleção natural, tais substâncias foram “otimizadas” para atuarem em sistemas biológicos como inibidores enzimáticos, disruptores de membranas e DNA e causadores de danos celulares. Tais características tornam os produtos naturais a melhor fonte para se descobrir substâncias biologicamente ativas.
A pesquisa em química de produtos naturais está mudando. E rapidamente. É bom atentar a estes fatos. As revistas científicas de excelência para a publicação de trabalhos científicos de PN estão dando muito mais ênfase a estudos relacionados a processos biológicos com produtos naturais do que em um passado recente. Em alguns anos será muito difícil publicar “trabalhos clássicos” de produtos naturais. O tempo dirá se este fato se tornará realidade ou não.
A referência completa do artigo é: Jesse W.-H. Li and John C. Vederas, Science, 2009, volume 325, páginas 161-165. Caso tenha acesso à Science, o link para o artigo está aqui.
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