Artigo no prelo na revista Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters chamou a atenção da comunidade química (por exemplo, aqui e aqui) por apresentar a estrutura de uma nova neolignana, piperkadsina C (1), com uma dupla ligação em “cabeça de ponte” de um anel de 4 membros. Tal característica estrutural é impossível, de acordo com a regra de Bredt. Isso porque a hibridização do carbono sp2 na junção cíclica não permite uma torção angular de tal magnitude. Além da tensão angular e tensão cíclica também.
À estrutura proposta foram indicados os deslocamentos químicos de 13C assinalados em vermelho. Os deslocamentos químicos em azul são calculados pelo programa ChemDraw. Pensei que uma possível estrutura alternativa (que também viola a regra de Bredt) fosse o composto com o sistema “biciclo[2.2.1]heptano”, à direita, embaixo. Mas os deslocamentos químicos calculados pelo ChemDraw também não concordam muito bem. Uma outra possibilidade, levando-se em conta a análise por espectrometria de massas FAB (veja a seguir), seria o derivado nitrogenado. Reparem como o deslocamento químico do carbono substituído pelo grupo amina é mais similar ao dado experimental do que quando este carbono está substituído por um grupo OH. O mesmo vale para o carbono metínico sp3 no anel com a carbonila.
Alguns dados verdadeiramente bizarros apresentados pelos autores no trabalho:
O grupo C=O α,β,γ,δ insaturado apresenta vibração em 1740 cm-1 no espectro no IV!
No espectro de massas, o sinal de íon quase-molecular é indicado como M+ (e não como [M+H]+ !!) em m/z 340 obtido por bombardeamento rápido de átomos (FAB).
Ou seja, apesar dos autores indicarem dados de HMBC e de NOESY que justifiquem a estrutura, esta não é plausível. É de se notar as discrepâncias nos valores de RMN-13C dos dados experimentais com aqueles calculados pelo programa ChemDraw, versão 11.0.1. Em geral, o cálculo de 13C deste programa apresenta concordância muito boa com dados experimentais corretamente atribuídos.
Pelo jeito, esta estrutura ainda vai dar o que falar.
Veja a referência.
Kim, K., Choi, J., Ha, S., Kim, S., & Lee, K. (2010). Neolignans from Piper kadsura and their anti-neuroinflammatory activity Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (1), 409-412 DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.10.016
A Química da Vida 
Caro Roberto,
um caso realmente interessante para a Química Orgânica.
Meu comentário é sobre os dados calculados pelo ChemDraw. Pela minha experiência, nunca devemos confiar cegamente nas previsões de deslocamentos de apenas um software. Veja esse review: Christoph Steinbeck. Recent developments in automated structure elucidation of natural products. Nat. Prod. Rep. vol. 21, pp. 512-518, 2004.
Na verdade, devemos comparar dados de diferentes fontes, pois cada software é baseado em regras diferentes para realizar as predições, sendo que isso obviamente altera as respostas.
Fernando
Caro Fernando,
Valeu pelo comentário.
Sem dúvida que não nos podemos fiar unicamente em um programa de fácil utilização como o ChemDraw para realizar atribuição de sinais de 13C. O que eu quis dizer é que, quando a atribuição dos dados experimentais é bem feita, de maneira muito criteriosa, em geral o programa fornece valores de deslocamento químicos de 13C para a estrutura proposta bastante próximos dos dados experimentais. Digo isso por experiência própria, e também de dados da literatura, de artigos publicados no Journal of Organic Chemistry que tiveram as atribuições confirmadas usando ChemDraw. Por exemplo:
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo026012f
Há anos utilizei duas abordagens para calcular deslocamentos químicos de 13C para dois alcalóides isolados de um invertebrado marinho: cálculos teóricos utilizando programa extremamente sofisticado, e o ChemDraw. O ChemDraw apresentou melhores resultados, mas mesmo assim não foi suficiente para podermos decidir entre duas estruturas isoméricas. Sendo assim, em um dos casos foi necessário realizar derivatização química. No outro, a informação decisiva foi uma interpretação cuidadosa do espectro de IV! Veja:
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo011174h
Além disso, outros autores utilizaram os protocolos MM2 e MOPAC do Chem3D para calcular uma conformação mais estável de um intermediário de biossíntese. Veja:
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo991257m
De qualquer maneira, acho que a estrutura da neolignana do artigo no prelo na Bioorg. Med. Chem. Lett. está errada. Lendo os blogs que indiquei no “aqui e aqui” na postagem, muitos químicos concordam que a estrutura é muito provavelmente errônea. Os autores deveriam fazer um esforço para cristalizar o composto obtido. Estes compostos cristalizam facilmente.
abraço, e bom 2010!
Roberto
Este é um assunto muito interessante, e eu não poderia deixar de me
manifestar.
Anéis de três e quatro membros são mesmo muito “””improváveis””” segundo o
que aprendemos em cursos básicos de orgânica. Mas, experimentem ver as
estruturas de ácidos graxos CICLOPROPÊNICOS, que são produtos naturais
abundantes em muitas plantas. Veja em “baru”, planta do cerrado goiano!!!
Há uma ciclobuteno clássico (micotoxina) estável, que causa enormes
“estragos” na saúde humana. Veja em alguma lugar as estrutura da
moniliformin (try google !!).
Essas dublas em anéis pequenos ou em cabeça-de-ponte são mesmo
“inesperadas”. Mas elas existem naturalmente !!!!
Abraço a todos e FELIZ 2010 !!!
ÉDIN.
Oi Edinho,
Olhei a estrutura da moniliformin (http://en.wikipedia.org/wiki/Moniliformin). A dupla do anel ciclobuteno não se encontra em cabeça de ponte. Ácidos graxos com um anel do tipo ciclopropeno também são comuns em esponjas. Felizmente nenhum deles tem a dupla em cabeça-de-ponte, pois, segundo a regra de Bredt (veja o link na postagem), isso não é possível.
abraço,
Roberto.
Olá Professor Berlinck.
Realmente esta estrutura está muito estranha. A frequência de absorção relatada no artigo não condiz para cetonas a,b-insaturadas. Além do mais, por se tratar de um sistema bicíclico, muito rígido, não há possibilidade de fazer uma dupla ligação na cabeça de ponte. Existem produtos naturais que contêm duplas em cabeças de ponte, como o goiazensolido, mas, neste caso o anel é maior tornando-se mais flexível.
Gostaria também de chamar a atenção na nomenclatura e nos dados de MS, pois, o autor diz íon quasi-molecular, e o correto é molécula protonada (Murray, K.K., et. al., 2006 – http://old.iupac.org/reports/provisional/abstract06/murray_310107.html) Além do mais, a massa exata da molécula é 340 Da, assim, no espectro de massas deveria aparecer 341 Da [M+H]+, ou então a molécula possui um nitrogênio!!! Acho que os autores deveriam rever esta estrutura com mais detalhes.
Abraços,
Eduardo.
Oi Eduardo,
É isso aí, concordo com você. As violações da regra de Bredt só são possíveis em sistemas macrocíclicos. No caso do goiazensolido que você menciona, a estrutura pode ser encontrada na página a seguir:
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=10338555
Esta nomenclatura de MS é antiga, mas ainda é muito utilizada. Aparentemente a nova nomenclatura ainda não “pegou” completamente. Além disso, a indicação do íon protonado, como você disse, não foi indicada, e sim do íon molecular M+. Todavia, eu já vi na literatura espectros de massas obtidos em modo FAB para os quais foram indicados íons moleculares M+, e não da molécula protonada [M+H]+.
Também concordo contigo que a estrutura proposta deve ser revista. Idealmente por análise por difração de raios-X.
Obrigado pelo comentário.
Roberto.