J. B. Hendrickson, Prof. Emetritus, Brandeis University, in “The Molecules of Nature”, W.A. Benjamin, Inc, N.Y., 1965, p. vii.

A química orgânica nasceu como a química de produtos naturais no século XIX, com o isolamento da morfina por Sertüner em 1805 e da quinina por Pelletier e Caventou em 1817, antes de Wöhler ter sintetizado a uréia a partir de cianato de chumbo e amônia em 1828. A utilização de plantas, animais, insetos e “mofos” (fungos) é conhecida para os mais variados fins desde a antiguidade oriental, cerca de 6.000 anos atrás. Com a descoberta de “princípios ativos” de plantas e animais, a pesquisa em química de produtos naturais tomou corpo e desenvolveu-se, ganhando importância com a criação da ciência da farmacognosia pelo médico austríaco Schmidt em 1811. Por sua importância para a descoberta e o desenvolvimento de fármacos, a farmacognosia foi amplamente adotada na Europa e mais tarde nos Estados Unidos da América, estabelecendo-se como ciência no início do século XX. Inicialmente vinculada às ciências botânicas, a farmacognosia foi incorporada às ciências farmacêuticas e posteriormente à química. A investigação dos princípios bioativos de organismos vivos é uma ciência de caráter multidisciplinar, exigindo muitas vezes um conhecimento científico apurado em técnicas de purificação, análise estrutural e também de síntese orgânica.

Exemplos de estudos excepcionais de produtos naturais podem ser exemplificados por aqueles desenvolvidos por Sir Robert Robinson (1886-1975, Oxford University) e Robert B. Woodward (1917-1979, Harvard University), ambos ganhadores de Prêmios Nobel de Química em 1947 e 1965, respectivamente.

Robinson realizou estudos de determinação estrutural do alcalóide estricnina, isolado das sementes da planta Strychnos nux-vomica L. ( Loganiaceae) (L. Briggs, H. T. Openshaw, R. Robinson, “Strychnine and brucine. XLII. Constitution of the neo-series of bases and their oxidation products” J. Chem. Soc. 1946, 903-908). A estricnina é uma toxina extremamente potente, utilizada por índios da região amazônica na caça de animais. Robinson também trabalhou no estabelecimento da estrutura da brasileína, isolada da planta Caesalpina echinata, o pau-brasil (V. M. Mivocic, R. Robinson, “Constitution of brazilein” J. Chem. Soc. 1937, 43-46). Robinson foi também o criador da racionalização de rotas biogenéticas para a formação de produtos naturais, tendo se dedicado a compreender como tais substâncias seriam formadas através de métodos biomiméticos de síntese (que mimetizam a natureza).

Já Woodward trabalhou na elucidação estrutural de diversos produtos naturais de importância biológica, como a penilicina (1945), a patulina (1945), a estricnina (1947), a cevina (1954), a gliotoxina (1958) a ellipticina (1959), a calycanthina (1960), a oleandomicina (1960), a streptonigrina (1963) e a tetrodotoxina (1964). Suas contribuições na síntese total de diversos produtos naturais, além do desenvolvimento da teoria dos orbitais de fronteira, e das regras de Woodward de absorção no ultravioleta, tornou seu trabalho de química orgânica como um dos mais importantes do século XX.

Além de Robinson e Woodward, diversos outros químicos trabalharam na determinação estrutural de produtos naturais, como Emil Fischer na determinação estrutural de açúcares e aminoácidos (prêmio Nobel de química em 1902), Heinrich Otto Wieland pela descoberta e identificação dos constituintes da bile (prêmio Nobel de química em 1927), Adolf Otto Reinhold Windaus por seus estudos com esteróis e vitaminas (prêmio Nobel de química em 1928), Sir Walter Norman Haworth por seus trabalhos com carboidratos e vitamina C e Paul Karrer que investigou a química de carotenos, flavinas, da vitamina A e B2 (ambos ganhadores do prêmio Nobel de química em 1937), Richard Kuhn por seu trabalho com carotenóides e vitaminas (prêmio Nobel de química em 1938), Leopold Ruzicka, que investigou a química de terpenos (ganhador do prêmio Nobel de química em 1939) e Louis F. Leloir, que investigou a biossíntese de carboidratos (Nobel de química em 1970). Também destacaram-se trabalhos desenvolvidos por Sir Derek Barton, fundador do Institut de Chimie de Substances Naturelles em Gif-sur-Yvette (França), sobre a estrutura e conformação de produtos naturais (ganhador do Prêmio Nobel de química em 1969), além das investigações de químicos como V. Prelog, P. Plattner, O. Jeger, A. Eschenmoser, D. Arigoni, A. Dreiding, J. Dunitz, C. Djerassi e A. Birch que, de uma forma ou de outra, realizaram estudos relacionados à química de produtos naturais.

A ciência da química de produtos naturais é multidisciplinar na sua essência. A coleta de material biológico requer a participação de especialistas em botânica, zoologia, entomologia, microbiologia tanto para uma triagem criteriosa de material biológico como uma identificação taxonômica sem ambigüidades dos organismos a serem estudados. Processos de extração de material biológico são amplamente utilizados na química de produtos naturais, e também na indústria farmacêutica, de alimentos, de fragrâncias e de nutracêuticos. A análise de constituintes químicos de plantas, microrganismos a animais requer conhecimentos aprofundados de uma grande variedade de técnicas de separação cromatográficas, como cromatografia em camada delgada, cromatografia líquida, cromatografia de partição, cromatografia de exclusão e cromatografia de troca-iônica. Tais técnicas têm seus fundamentos em processos químicos e físico-químicos de interações moleculares, que permitem a análise, separação e purificação de componentes químicos a partir de misturas extremamente complexas.

O isolamento e a identificação de produtos naturais exigem uma experiência de contínuo aprimoramento. Características estruturais que definem solubilidade, miscibilidade e interações  físico-químicas de diferentes naturezas podem dificultar a utilização de métodos de isolamento “simples”, e exigir muita criatividade para se obter substâncias puras para sua determinação estrutural. Segundo o Prof. Koji Nakanishi (Columbia University):

“As structure determination of molecules becomes increasingly routine, the role played by isolation becomes increasingly important. Modern spectroscopic methods have made it feasible to deal with minute quantities of material or very unstable compounds and, in many cases, such compounds are essential in daily maintenance of life. However, no structural studies can be carried out unless the factor is isolated in a pure state. Isolation and purification of bioactive factors are thus the first obstacles to be overcome; it frequently is the dividing point between successful or unsuccessful studies of further structured-based investigations on mode of action, and so on.” (Nakanishi et al., J. Nat. Prod., 1986, 49, 193-204).

A identificação de moléculas orgânicas foi, durante muito tempo, um enorme desafio, antes do surgimento das modernas técnicas de espectroscopia. Com o advento da espectroscopia no ultravioleta e no infravermelho, e posteriormente de ressonância magnética nuclear e da espectrometria de massas, a elucidação estrutural ganhou um enorme impulso, e possibilitou a implementação de programas de descoberta de moléculas farmacologicamente ativas. Tais programas foram adotados por muitas indústrias farmacêuticas, agroquímicas e bioquímicas, tendo por objetivo a descoberta de produtos naturais com atividades biológicas nos mais variados sistemas. Em decorrência da implantação destes programas, se desenvolveram técnicas automatizadas de screening, que permitem avaliar milhares de amostras/dia em um determinado teste biológico.

A análise estrutural de produtos naturais está longe de ser trivial. A correta interpretação de dados espectroscópicos é uma tarefa que exige muito cuidado e zelo para que não sejam cometidos enganos. Infelizmente, êrros de determinação estrutural são muito mais frequentes do que se pensa, devido à dificuldade em se interpretar dados espectroscópicos que podem levar à proposição de estruturas ambíguas. Artigos de revisão recentes discutem exatamente problemas desta natureza:

K. C. Nicolaou and Scott A. Snyder: “Chasing Molecules ThatWere Never There: Misassigned Natural Products and the Role of Chemical Synthesis in Modern Structure Elucidation”, Angewandte Chemie International Edition, 2005, 44, 1012 – 1044.

Martin E. Maier: “Structural revisions of natural products by total synthesis”, Natural Product Reports, 2009, 26, 1105–1124.

Yoshihide Usami: “Recent Synthetic Studies Leading to Structural Revisions of Marine Natural Products”, Marine Drugs, 2009, 7, 314-330.

Estudos de como os produtos naturais são formados constituem a investigação de rotas de biossíntese. Estes estudos levaram ao desenvolvimento de técnicas de incorporação de precursores isotopicamente marcados, com átomos de ¹³C, ¹⁴C, ²H, ³H, ¹⁵N, ¹⁸O, dentre outros. Com o surgimento das ferramentas de biologia molecular, os estudos de biossíntese passaram a incorporar abordagens genômicas, proteômicas e metabolômicas, de maneira a melhor se conhecer a expressão metabólica dos organismos vivos.

A química de produtos naturais é uma ciência que se desenvolve de maneira colaborativa, objetivando responder as mais variadas questões: porque as rotas de biossíntese de formação de produtos naturais são as que se conhece e não outras? Qual a razão dos organismos terem desenvolvido sistemas imunológicos baseados em moléculas do metabolismo secundário? Quais processos seletivos nortearam o surgimento dos mediadores químicos atualmente conhecidos? Porque determinados organismos produzem determinados grupos de metabólitos secundários (produtos naturais) e não outros? Estruturas complexas e únicas de produtos naturais são formadas através de processos enzimáticos extremamente complexos, de alto custo metabólico. Como e porque tais processos se mantiveram ao longo do processo da evolução das espécies?

Além disso, as estruturas e atividades biológicas de inúmeros produtos do metabolismo secundário foram de seminal importância para o desenvolvimento da síntese orgânica e dos métodos espectroscópicos de análise. A ciência dos produtos naturais é intimamente ligada à diversidade biológica e à história da sociedade humana. A importância da química de produtos naturais, da farmacognosia, e de ciências correlatas, como, por exemplo, da quimiotaxonomia, da ecologia química e a biologia química, não pode ser minimizada.

É importante que se considere o real valor da química de produtos naturais como ciência – tão importante como qualquer outra. Segundo Pupo, Gallo e Vieira, o Prof. Schreiber (Nature Chem. Biol. 2005, 1, 64) aponta quatro grandes desafios para a área de Biologia Química, à qual a Química de Produtos Naturais está fortemente associada: a) decifrar as origens da vida e criar formas alternativas de vida; b) completar o inventário de todas as moléculas naturais existentes; c) identificar uma pequena molécula moduladora para cada função de todas as proteínas humanas; d) criar uma interação efetiva entre as pesquisas básicas e clínicas, através da ligação sistemática da variação genética nas células à habilidade de pequenas moléculas provocarem mudanças fenotípicas celulares. Tais “tarefas” somente serão alcançadas com um programa de pesquisa extremamente pujante e integrativo de várias disciplinas, tendo a química de produtos naturais no seu cerne.

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