Nós químicos de produtos naturais nos sentimos, muitas vezes, em uma “sinuca de bico”. Isso porque, apesar de trabalharmos muito, a descoberta de substâncias naturais realmente interessantes, tanto do ponto de vista químico quanto biológico, parece estar se tornando cada vez mais difícil.
O que seriam estas substâncias “realmente interessantes”? Se olharmos com cuidado artigos publicados nas melhores revistas sobre química de produtos naturais, ou, ainda mais, sobre química orgânica (da qual a química de produtos naturais é uma sub-área), observaremos que tais “substâncias naturais interessantes” podem ser de três tipos: a) novos derivados de um grupo de substâncias já conhecido; b) variações estruturais de um grupo de compostos já conhecido; c) substâncias com estruturas totalmente inéditas, ou seja, novos esqueletos de carbono (como se diz no jargão da área). Os exemplos a seguir ilustram cada uma das três classes.
A descoberta de substâncias novas pertencentes ao primeiro dos três grupos acima é a mais fácil, a segunda já é mais difícil e a terceira mais difícil ainda. E esta é uma tendência que está se acentuando, como mostra artigo de pesquisadores chineses, publicado na revista Chemistry and Biodiversity. Os autores avaliaram o isolamento e identificação de 125.234 substâncias com massa molecular entre 70 e 2000 Da (Da = Dalton, unidade de massa atômica), obtidas em um período entre 1965 e 2002. A base de dados utilizada para a avaliação foi o Dictionary of Natural Products.
Os autores observaram que houve um aumento no número total de substâncias novas isoladas a partir de fontes naturais (plantas, micro-organismos, animais), com crescimento mais significativo a partir dos anos 1990. Mas o aumento não é significativo, ao contrário de substâncias obtidas por via sintética, muito mais importante segundo os autores. A partir da segunda metade dos anos 1990, o número total de substâncias novas isoladas/ano começa a cair.
Os autores utilizaram uma métrica denominada de coeficiente de similaridade de Tanimoto para calcular o grau de “novidade estrutural” (structural novelty) de substâncias naturais isoladas ao longo dos anos. Utilizando esta métrica, os autores demonstram que a frequência de isolamento e identificação de substâncias inéditas, pertencentes ao grupo “c” como definido acima, diminui ao longo do tempo. O que seria de se esperar, não é mesmo? Tal tendência deve ser provavelmente observada para a descoberta de novas espécies biológicas: animais de grupos totalmente desconhecidos foram muito mais frequentemente descobertos quando se iniciou uma pesquisa sistemática sobre as espécies biológicas do que atualmente. Isso apesar das sofisticadas técnicas e abordagens instrumentais e computacionais desenvolvidas nas últimas décadas. Segundo os autores, a tendência de diminuição na descoberta de substâncias pertencentes ao grupo “c” acima é duas vezes mais acentuada do que na descoberta de substâncias do grupo “b”. Os autores observaram que 115.016 produtos naturais analisados pertencem a 36.982 grupos estruturais distintos. O mais interessante é observar que a descoberta de substâncias pertencentes à classe “c” diminui praticamente com a mesma taxa desde 1965, independentemente do desenvolvimento das modernas (e extremamente poderosas) técnicas de análise estrutural utilizando-se espectrometria de massas e ressonância magnética nuclear, bem como de diferentes técnicas quirópticas para a determinação de configuração absoluta dos centros estereogênicos.
Por outro lado, o que variou em termos positivos (ou seja, aumentou), foi a massa molecular média dos compostos descobertos, bem como o número de centros estereogênicos estabelecidos para as novas substâncias que foram sendo descritas ao longo dos anos. Estes incrementos refletem, sim, o desenvolvimento e aprimoramento das técnicas analíticas utilizadas para se estabelecer a estrutura de substâncias orgânicas.
Assim, segundo os autores, o problema em se encontrar substâncias pertencentes ao grupo “c” é que os produtos naturais tendem a ser redundantes, ou seja, pertencem a grupos definidos.
Mas, será que esta tendência é real? Ou seja, será que não existe um viés nesta análise? Isso porque a tendência a se isolar compostos pertencentes a grupos já conhecidos pode resultar de estudos em grupos de organismos correlacionados e que, de certa forma, apresentam uma composição química similar. Ou ainda que muitas vezes são isoladas as substâncias pertencentes em maior quantidade (as chamadas “majoritárias), em detrimento daquelas presentes em menor quantidade (as “minoritárias”). Levando-se em conta que se suspeita que menos de 5% de todos os micro-organismos conhecidos já tenham sido passíveis de crescimento em meio de cultura artificial, e que mesmo aqueles que foram crescidos produzem substâncias similares sob condições parecidas de crescimento, pode ser que muitas substâncias (mas muitas mesmo!) ainda não tenham sido descobertas por absoluta falta de métodos, técnicas e abordagens que permitam a descoberta destas substâncias.
Os autores observaram que, apesar de muitas estruturas novas, pertencentes ao grupo “c”, serem obtidas de organismos marinhos, isso não é um reflexo do fato destes serem particularmente constituídos por substâncias estruturalmente muito diferentes das substâncias dos organismos terrestres, e sim pelo fato de os organismos marinhos serem menos estudados do que os organismos terrestres. Na verdade, os organismos marinhos só começaram a ser sistematicamente estudados do ponto de vista de seu metabolismo secundário (responsável pela produção de produtos naturais) a partir dos anos 1950, enquanto que as plantas começaram a ser estudadas desde o século XVIII.
Os autores argumentam que o trabalho dos químicos de produtos naturais na descoberta de novas substâncias químicas, principalmente dos grupos “b” e “c” ilustrados acima, está se tornando cada vez mais difícil. A probabilidade de se encontrar substâncias destes dois grupos caminha para menos de 50% muito em breve. Os autores argumentam que novas fontes de produtos naturais devem ser exploradas. Mas não dizem quais. E que deve se atentar para a descoberta de substâncias que tenham características estruturais favoráveis para serem desenvolvidas como fármacos.
A questão que se coloca é: como abordar este problema da descoberta de novos produtos naturais, pertencentes aos grupos “b” e “c” ilustrados acima?
Eis o desafio das futuras gerações de pesquisadores nesta área do conhecimento. Desafio este extremamente importante, levando-se em conta que a maior parte dos fármacos utilizados no desenvolvimento de medicamentos serem fundamentados em moléculas de origem natural (produtos naturais). Ou seja, o desafio que se coloca é um desafio de vida, ou morte.
Kong, D., Guo, M., Xiao, Z., Chen, L., & Zhang, H. (2011). Historical Variation of Structural Novelty in a Natural Product Library Chemistry & Biodiversity, 8 (11), 1968-1977 DOI: 10.1002/cbdv.201100156
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A Química da Vida 
Pois é Roberto, foi uma discussão bem interessante sobre PN envolvendo o uso de ferramentas de quimioinformática – houve algo assim ao se comparar PN e sintéticos (Henkel et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, v. 38, No. 5).
Não sei se podemos pensar na existência de viés na análise, pois no caso de plantas, vários grupos de pesquisa estudam praticamente todas as espécies; outra coisa é que acredito que se nós isolarmos os componentes minoritários (algo que já é realizado), creio que eles já serão conhecidos ou, se forem novos, serão muito similares aos demais da série (grupos “b” e “c” do estudo em questão).
Vejo que a grande questão é saber para que precisamos obter novos compostos e também refletir se a descoberta de substâncias que tenham características estruturais favoráveis para serem desenvolvidas como fármacos seja realmente uma prioridade mundial, ou mesmo nacional, para justificar estudos de PN. Em outras palavras: o que queremos ou o que precisamos estudar?
Prezado Roberto:
Parabéns pelo Blog e pelos excelentes textos postados.
Creio que a diminuição de descoberta de novas substâncias durante as duas últimas décadas está diretamente relacionada a dificuldade de divulgação deste tipo de trabalho científico. As substâncias do tipo c sempre foram muito difíceis de serem isoladas e caracterizadas e, a cada ano que passa a novidade fica menor ainda.
Por outro lado, obtenção e identificação de novas espécies ou gêneros de plantas, micro-organismos e organismos marinhos é uma tarefa complicada (mesmo no Brasil da dita biodiversidade).
MInha opinião é que a Q. de PN deva expandir na busca de novas fontes ou processos de isolamento de substâncias conhecidas que apresentem importância econômica ou biológica.
Um abraço
Jorge
Creio que seja importante considerar que muitos recém-pesquisadores e, até mesmo, pesquisadores com muita experiência, direcionam seus estudos com: O que a família, gênero pode produzir? Com base nessas respostas, justificam suas metodologias de obtenção e seguem-as com certa rigidez. Fecham-se, a estabelecer e seguir determinados métodos.
Minha pergunta: Qual seria exatamente o problema em estudar substâncias já conhecidas? Acredito que enquanto essas substâncias já conhecidas não possuírem seu espectro de atividade biológica (e toxicológica) completamente estabelecido, elas deverão ser tópicos válidos de estudos. Por que não concentrar mais projetos em novas aplicações para substâncias antigas? …o trabalho e a importância do Químico de Produtos Naturais se tornaria permanente.
Abraço
Sinceramente, isto não me causa preocupação.
Considero na atualidade muito mais importante encontrar moléculas úteis do que moléculas novas.
Ficaria extremamente satisfeito ao isolar uma grande quantidade de ácido ursólico e ser o primeiro a descobrir que o mesmo possui uma atividade biológica interessante. Ao mesmo tempo, não me empolgaria em encontrar uma molécula nova porém inútil no curto prazo.
PS: sou químico.
Grande abraço amigo Berlinck!
É claro que a diversidade de pensamento e democracia científica são fundamentais para o desenvolvimento da QPN.
Acredito que passamos décadas identificando “o que” as plantas, animais e microrganismos produzem como metabólitos secundários. Agora é hora de descobrir “para que” estas milhares de substâncias possam nos servir.
Vimblastina, paclitaxel, amoxicilina, gentamicina, nistatina, são exemplos da utilidade fundamental de nossa área para a sociedade.
É chegada a hora deixarmos de ser ciência básica para nos tornarmos ciência aplicada. Os químicos inorgânicos passaram décadas estudando materiais e complexos. Isto deu origem à química de materiais, uma das áreas financeiramente mais “irrigadas” pelos editais e empresas na atualidade.
Precisamos definitivamente evoluir da química de produtos naturais para a química bioorgânica….
… Para o bem da humanidade e do caixa de nossos laboratórios. Aliás, vale ressaltar que neste ano nenhum projeto em química de produtos naturais no Paraná teve verba aprovada pelo edital universal da Fundação Araucária.
Igualmente, o edital Universal do CNPQ não está mais generoso com nossas atividades. Alguém aposta o motivo?
Amigos, o mundo muda e precisamos crescer com ele.
Abraços,
Armando
http://www.bioorganicsciences.blogspot.com
Oi Armando,
Sua opinião é extremamente importante.
Mas o conhecimento fundamental sobre o metabolismo secundário dos organismos vivos não pode ser deixado de lado. Afinal, estudamos muito poucas espécies biológicas. E muitas das que foram estudadas o foram há muito anos, quando as técnicas analíticas ainda não estavam tão desenvolvidas quanto hoje. Logo, é possível se isolar compostos minoritários extremamente interessantes, que podem exercer funções aparentemente irrelevantes (como sinalizadores químicos – você bem sabe disso, certo?), mas que podem atuar em processos bioquímicos de mamíferos de maneira diferenciada e, assim, ter seu potencial de aplicação revelado. A aplicação é importante. Mas se estudar a natureza intrínseca do metabolismo secundário também. Afinal, ao que tudo indica, os dois aspectos (de conhecimento fundamental e aplicado) estão estreitamente relacionados. E é isso o que torna a ciência tão rica.
abraço,
Roberto
Caros todos,
Vou responder a todos os comentários de uma só vez.
-Fernando- Quando você diz “Não sei se podemos pensar na existência de viés na análise, pois no caso de plantas, vários grupos de pesquisa estudam praticamente todas as espécies; outra coisa é que acredito que se nós isolarmos os componentes minoritários (algo que já é realizado), creio que eles já serão conhecidos ou, se forem novos, serão muito similares aos demais da série”.
Todas as espécies de um mesmo gênero? Ou de uma mesma família? Para mim, o caso é que menos de 20% de todas as plantas conhecidas já foram estudadas do ponto de vista químico. Logo, restam ainda 80%. Levando-se em conta que a fitoquímica tem algo em torno de 100 anos, e que muitas plantas estudadas no passado mereceriam ser re-estudadas tendo-se em vista a disponibilidade de novas técnicas experimentais para se investigar principalmente compostos minoritários (para não dizer de análise in vivo por RMN), creio que podemos ter muitas surpresas se desenvolvermos e aplicarmos técnicas inovadoras para o estudo de plantas. mas eu posso estar enganado. Mesmo assim, restam ainda 80% das plantas conhecidas que ainda não foram investigadas.
Quanto à sua segunda pergunta – bom, isso fica a critério de cada pesquisador, não é mesmo? Viva a liberdade acadêmica, desde que a pesquisa que se faça seja de boa qualidade. É para isso que serve a revisão por pares.
-Jorge- Não entendi muito bem sua assertiva “a diminuição de descoberta de novas substâncias durante as duas últimas décadas está diretamente relacionada a dificuldade de divulgação deste tipo de trabalho científico.” Quanto à sua segunda frase, concordo. Mas é aí onde mora o desafio. Já no que se refere à sua terceira afirmação (sobre as novas espécies), penso que seja absolutamente imprescindível trabalhar em colaboração com bons biólogos para resolver este problema. Quanto à sua última afirmação, não vejo nenhum problema. Muita gente já está fazendo isso, inclusive na área de marinhos, inclusive eu mesmo. Mas, se considerarmos que menos de 20% das plantas conhecidas já foram estudadas do ponto de vista químico, e menos de 10% dos organismos marinhos conhecidos também, e que menos de 5% dos micro-organismos são “cultiváveis”, penso que temos ainda enormes desafios pela frente. Desafios que, na minha opinião, vale a pena serem enfrentados.
-Meri- Na área de marinhos isso não é verdade. Talvez seja no caso de plantas.
-Ricardo- Como disse acima, nenhum problema nisso. mas, de novo, penso que existem ainda enormes desafios no isolamento de produtos naturais. Veja minha resposta ao Jorge.
-Armando- Como disse, nenhum problema. Mas, de novo, onde estão os reais desafios, levando-se em conta que o metabolismo secundário da grande maioria das espécies biológicas ainda é praticamente desconhecido?
abraços a todos,
Roberto
Essas declarações me causam uma grande estranheza. Não somos nós que temos uma das maiores biodiversidades do mundo?? Do total de plantas da amazônia ou do cerrado. Quantas são conhecidas?? Portanto, a biblioteca natural é imensa (quase sem fim). Sendo assim creio que o problema não estaria no foco das pesquisas mas sim na forma como fazemos. O ideal capesiano de “produtivismo” em termos de quantidade está dominando as mentes. Acredito que a ciência deva ser construída tijolo a tijolo. Não dá pra fazer o Taj Mahal em cima de um monte tijolos mau colocados. Estamos descobrindo menos moléculas não por falta se ciência aplicada, pois sem a ciência pura não há como manter uma ciência aplicada forte! Outras razões são responsáveis pela defasagem de novas descobertas. Falta coragem para estudar novas variedades, novas espécies! é óbvio. Como mesmo disse o Roberto, ainda temos 80% pela frente. Vamos encarar esse desafio!!
Parabéns a todos pela discussão e pela iniciativa do blog!! Muito bom!